MSD CV Summit

04.12.2014

Uma nova gliptina de administração semanal, para melhorar a adesão à terapêutica da diabetes tipo 2<
O MSD CV Summit, que decorreu no passado dia 27 de Setembro em Lisboa, foi dedicado à apresentação dos últimos dados disponíveis sobre a abordagem terapêutica atual e futura do tratamento da diabetes e da dislipidemia.
Presidiram ao evento os Profs. José Luís Medina, do Porto, e João Morais, de Leiria.

Dominik Lautsch, director médico da MSD para a Europa na Área Cardiovascular, falou sobre o panorama atual da terapêutica hipolipidemiante e apresentou os resultados do estudo epidemiológico “Dyslipidemia International Study” (DYSIS), realizado em 27 países incluindo Europa, Canadá e Médio Oriente.
Este estudo que incluiu 26 846 doentes — 531 de Portugal — com elevado risco cardiovascular, é o primeiro realizado apenas em doentes tratados com estatinas.
O estudo concluiu que 80% dos doentes em tratamento há pelo menos três meses não tinham atingido o alvo terapêutico de colesterol-LDL = 70 mg/dL recomendado pelas guidelines da ESC/EAS, sendo a mediana da distância para este valor de 34 mg/dL.
Em Portugal, apenas 10% dos doentes tinham atingido valores de c-LDL abaixo dos 70 mg/dL, sendo a mediana da distância para este valor superior a 40 mg/dL.
Com base análise de regressão múltipla que integrou os valores de c-LDL atingidos e o padrão de utilização de estatinas, Lautsch et al. construíram um modelo preditivo das respostas (valor c-LDL) às diferentes abordagens farmacológicas: mudança de estatina e/ou de adição de ezetimiba. No caso de Portugal, a aplicação deste modelo indicou que a utilização da associação de atorvastatina 80 mg e ezetimiba permitiria que pelo menos 50% dos doentes conseguissem atingir valores de c-LDL <70 mg/dL e que mais de 80% chegassem a valores <100 mg/dL.
A validade deste modelo foi testada no estudo PACE (Bays HE et al., 2013), um estudo prospetivo que comparou a associação de atorvastatina 10 mg e ezetimiba à duplicação da dose de atorvastatina ou à mudança para rosuvastatina em doentes de alto risco.

Síndrome Coronária Aguda

Dominik Lautsch abordou também o tratamento de doentes com síndrome coronária aguda (SCA) referindo que o elevado risco de morte em doentes coronários após um episódio de SCA pode ser reduzido quanto mais depressa se instituir um tratamento com estatinas.
O estudo PROVE IT comparou o efeito da redução do c-LDL para cerca de 100 mg/dL com pravastatina ou para 70 mg/dL com atorvastatina na taxa de mortalidade geral, taxa de enfarte agudo do miocárdio (EAM), angina instável, necessidade de revascularização e AVC. No grupo de doentes tratados com atorvastatina 80 mg/dia que baixaram em cerca de 49% os valores de c-LDL, verificou-se uma redução significativa da mortalidade de qualquer causa e dos eventos cardiovasculares major. Esta redução superior e estatisticamente significativa à verificada no grupo tratado com pravastatina 40 mg onde as reduções de c-LDL foram apenas de 21%.
Estes resultados demonstram a importância de baixar os níveis de c-LDL para valores abaixo dos recomendados tem efeitos benéficos em doentes com SCA.

Do PROVE-IT para o IMPROVE-IT

Na próxima reunião da American Heart Association que se realizará em Novembro próximo, serão conhecidos os resultados do estudo IMPROVE-IT.
Este estudo que incluiu 18 000 doentes com risco moderado a alto estabilizados após SCA teve por objetivo comparar o efeito da combinação ezetimiba/sinvastatina 10/40 mg/dia com o da sinvastatina 40 mg/dia na ocorrência de morte cardiovascular, EAM não-fatal, reinternamento por angina instável, revascularização coronária ou AVC. No grupo de doentes tratados com sinvastatina 40 mg cujos valores de c-LDL se mantivessem > 79 mg/dL em 3 medições consecutivas, era permitida o aumento da dose para 80 mg/dia.
O estudo determinará por isso, se a adição de ezetimiba a sinvastatina melhora os outcomes cardiovasculares em doentes com risco moderado a alto após SCA.
Adicionalmente, a correlação com os diferentes níveis de c-LDL entre os grupos proporcionará informação sobre o benefício da redução adicional dos valores de c-LDL.
Comentando a intervenção do Dr. Dominik Lautsch, o Dr. João Porto, do CHUC, defendeu a importância de uma abordagem terapêutica vigorosa, que passa por uma estratégia de intensificação da terapêutica com adição de ezetimiba à terapêutica com estatinas.
O Prof. João Morais não se recorda de um estudo que tenha desencadeado debates tão apaixonantes ainda antes de conhecidos os resultados como o IMPROVE-IT. «O estudo é o de maior follow-up nesta área, e permitirá saber se os resultados nas SCA poderemos ir, na redução do c-LDL, para além dos conhecidos são ou não transponíveis para a doença coronária crónica; hoje sabemos que 70 mg/dL e se essa estratégia, para além de eficaz, é segura. Novos estudos clínicos, com novas opções terapêuticas, irão ainda mais longe, aproximando-.se são seguros e aproximamo-nos dos valores de colesterol que temos à nascença, 30 mg/dL, havendo até já estudos que apontam para valores mais baixos, de 15 mg/dL».

Sitagliptina na prática clínica diária

A Prof.ª Paula Freitas, da Faculdade de Medicina do Porto, apresentou o resultado de um estudo recentemente divulgado na última reunião da American Diabetes Association em junho deste ano.
Este estudo envolveu 660 doentes com valores basais de HbA1c de 8,7% teve por objetivo avaliar o efeito da associação da sitagliptina ou placebo a uma dose titulada de insulina basal em doentes sem resposta terapêutica adequada.
Dado que a eficácia da terapêutica com insulina basal pode ser limitada pela necessidade frequente no ajuste das doses de forma a evitar episódios de hipoglicemia, a associação dos inibidores da DPP4 que atuam na glicose pré e pós-prandial, podem reduzir as necessidades de insulina exógena.
No novo estudo apresentado em Junho passado, os resultados às 24 semanas mostravam maior redução da HbA1c, maior redução da glicemia em jejum, menor aumento da dose de insulina e menor risco absoluto de hipoglicemia, nomeadamente a noturna, no grupo sitagliptina. Numa análise post hoc, a sitagliptina esteve associada a maior número de doentes que atingiram HbA1c <7% sem hipoglicemias noturnas (33% vs 17%).
Paralelamente, foi também referida a superior eficácia e segurança na redução da HbA1c, da associação da sitagliptina com metformina à insulina comparativamente a com associação com vildagliptina.

Diabetes, uma epidemia fora de controlo

De acordo com o Dr. José Manuel Boavida, coordenador director do Planrograma Nacional contra para a Diabetes, a doença é uma epidemia fora do controlo. Em 2009, a prevalência era de 11,7%. «Só com o envelhecimento da população já vamos com 12,9% entre os 20 e os 79 anos. Quase metade da diabetes está por diagnosticar, cerca de 400 mil pessoas. Temos 26,8% de pré-diabetes ou hiperglicemia intermédia. Praticamente 40% da população necessita de atenção especial. As projecções americanas admitem que poderemos chegar a 35% de prevalência. Já temos vários países com prevalências superiores a 20%».
Na projecção dos dados Nos estudos portugueses dos Médicos Sentinela, em 2021 chegaremos, no pior dos casos, a 200 mil novos diabéticos por ano; se mantivermos a actual tendência, chegaremos aos 150 mil. O objectivo é estabilizar a situação ao nível actual (cerca de 50.000/ano) e não permitir que continue a evoluir, disse o orador.
Não há tendência para a diminuição da mortalidade por diabetes. Antes dos 70 anos, a diabetes rouba sete anos de vida saudável e é responsável por quase um quarto da mortalidade intra-hospitalar, número que tem vindo a crescer, acrescentou o Dr. José Manuel Boavida.
Em 2012, continuou o especialista, estavam registados 700 mil utentes com diabetes nos cuidados primários e 42%89% eram seguidos nas USF. Temos hoje cerca de 52% das pessoas com diabetes seguidas nos cuidados primários dos nossos diabéticos com uma HbA1c inferior a 6,5%, «o que não nos envergonha, antes pelo contrário, a nível europeu». O número de observações dos pés tem vindo a aumentar, mas no que se refere a amputações voltáamos a ter piores resultados no ano passado.
«A percentagem de pessoas com diabetes seguidas nos cuidados primários com HbA1c >8% atinge os 25%, cerca de 115 mil pessoas, e é para estas que os cuidados hospitalares tem de se organizar», defendeu o Dr. José Manuel Boavida.

Visão inovadora

O director do Programa coordenador do Plano Nacional contra para a Diabetes concluiu afirmando que a doença é uma ameaça à Saúde Pública de tal dimensão e complexidade que implica uma visão inovadora na prestação de cuidados: envolvimento das estruturas da sociedade civil na prevenção, aplicação do Questionário de Risco de Diabetes a todos os utentes do SNS; generalização das consultas de diabetes nos CSP; e criação de unidades integradas de diabetes nos hospitais, de unidades coordenadoras funcionais que integrem os diferentes níveis de cuidados (que abarcam já a quase a totalidade do país) o País já está parcialmente coberto).

Sitagliptina na prática clínica diária

A Prof.ª Paula Freitas, da Faculdade de Medicina do Porto e do Centro Hospitalar São João, apresentou os resultados de um novo estudo (n = 660, HbA1c basal de 8,7%) com sitagliptina (Januvia®) 100 mg e insulina glargina 37 UI/dia, em média, dado a conhecer apresentado nas 74.as Sessões Científicas da American Diabetes Association, realizadas em Junho passado, com o objectivo de avaliar se a sitagliptina associada a titulação da insulina basal permite, vs placebo, reduzir a dose total de insulina, portanto, com menos hipoglicemias e menors aumento de peso em doentes com diabetesdiabéticos tipo 2.
Antes, porém, recordou que a associação de sitagliptina com metformina e insulina tem eficácia e segurança demonstradas na redução da HbA1c. A eficácia da associação com vildagliptina foi inferior.
Num estudo publicado em 2010, de 24 semanas de duração, em que foi avaliado o efeito de sitagliptina mais metformina com insulina basal, a dose de insulina manteve-se fixa, o que motivou mais episódios de hipoglicemias no braço de tratamento; porém, acentuou a Prof.ª Paula Freitas, os resultados deste estudo poderão não reflectir a prática clínica habitual, em que há ajuste contínuo das doses de insulina para optimizar o tratamento e evitar as hipoglicemias. Ficou por analisar a seguinte hipótese: a sitagliptina mais metformina vs insulina em monoterapia atinge o mesmo nível de controlo metabólico? A sitagliptina permite doses mais baixas de insulina e está associada a menos hipoglicemias ou a menor ganho de peso?
A terapêutica com insulina basal tem sobretudo como alvo a glicose em jejum, continuou a oradora, e a contribuição da glicose pós-prandial para o aumento da HbA1c aumenta à medida que esta diminui. «Os inibidores da DPP4, que têm por alvo a glicose pré e pós-prandial, podem reduzir as necessidades de insulina exógena», frisou a especialista, que referiu depois o estudo CSI-2002.
Neste estudo, em doentes com diabetes tipo 2 insulinotratados, com ou sem insulina prandial e HbA1c de 9,2%, foi aumentada a dose de insulina em 20% vs adição de sitagliptina. A associação permitiu maior eficácia, com menos hipoglicemia e menor ganho de peso.

Os inibidores da DPP4 não são iguais

No novo estudo apresentado em Junho passado, os resultados preliminares às 24 semanas mostravam maior redução da HbA1c, maior redução da glicemia em jejum, menor aumento da dose de insulina no grupo sitagliptina e menor risco absoluto de hipoglicemia, nomeadamente a nocturna. Numa análise post hoc, a sitagliptina esteve associada a maior número de doentes que atingiram HbA1c <7% sem hipoglicemias nocturnas (33% vs 17%).
«Apesar de uma dose mais baixa de insulina, a sitagliptina permitiu uma maior redução da HbA1c com menor risco de hipoglicemia nocturna», realçou a prelectora, acrescentando que os inibidores da DPP4 não são iguais -- «a inibição mais persistente obtém-se com a sitagliptina».
De acordo com a especialista, a sitagliptina parece ser o inibidor que tem mais evidência e indicações, e melhor perfil farmacocinético e de segurança; tem experiência de utilização em 107 países e 57 milhões de prescrições e é custo-efectiva em comparação com sulfonilureia no cenário de avaliação português e noutros países. «Na Alemanha, a sitagliptina é o único inibidor ao qual são reconhecidos benefícios adicionais (menos hipoglicemias, e menor taxa de mortalidade e de eventos cardiovasculares) vs sulfonilureia», recordou a oradora. «Em Julho passado, recordou a oradora, a vildagliptina foi retirada do mercado alemão pelo fabricante, por lhe ter sido atribuído um preço em paridade com as sulfonilureias, em consequência do não-reconhecimento de benefícios adicionais. O mesmo aconteceu com a linagliptina».

Excelência em diabetes

O Prof. Jens Holst, da Universidade de Copenhaga, na Dinamarca, dedicou a sua intervenção aos inibidores da DPP4, cuja descoberta na sua opinião representa um contributo tão útil para o tratamento da diabetes tipo 2 como os IECA representaram para o tratamento da hipertensão.
Os efeitos hipoglicemiantes da inibição da DPP4 resultam em elevadas concentrações de GLP-1 que estão diminuídas na diabetes tipo 2. Este efeito é maior quando combinado com o da inibição com metformina, resultando numa diminuição sustentada a longo prazo da HbA1c. A combinação aumenta o GLP-1 intacto pós-prandial e reduz as excursões pós-prandiais de glucose em diabéticos tipo 2 não tratados previamente. Os inibidores DPP4 restauram também o efeito insulinotrópico do GIP o que contribui para o efeito antidiabético daqueles agentes.
A propósito de um estudo de Elashoff et al. onde se afirmava que o uso de sitagliptina ou exenatida aumentava em o risco de pancreatite e cancro do pâncreas, o Prof. Jens Holst sublinhou a importância da evidência clínica acumulada em dois estudos com cerca de 22 mil doentes cardiovasculares de alto risco com diabetes tipo 2, tratados durante cerca de dois anos com saxagliptina ou alogliptina, nos quais não se registou aumento de pancreatite aguda e donde resultou a declaração conjunta da FDA e da EMA de Fevereiro deste ano segundo a qual «as afirmações sobre uma associação causal entre os fármacos baseados nas incretinas e a pancreatite ou o cancro pancreático são inconsistentes à luz dos dados disponíveis».

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Omarigliptina

Omarigliptina foi o tema central da intervenção do Dr. João Conceição, Medical Advisor da MSD, que, antes, passou em revista um pipeline de fármacos inovadores desta empresa e que vão ditar o futuro do tratamento da diabetes e que incluem uma insulina basal (MK-1293), um inibidor da reabsorção renal da glucose (SGLT2), a ertugliflozina, e sua associação fixa com omarigliptina; o final da década e início da década seguinte será marcado pelo aparecimento das chamadas insulinas inteligentes ou glucorreactivas, que apensa atuam em situação de hiperglicemia.
O MK-1293 é um biossimilar da glargina, considerada uma das melhores insulinas basais. Está a ser testado em dois grandes estudos, com cerca de 500 doentes cada, na diabetes tipo 1 e 2. «Caso o MK-1293 poderá constituir uma nova ferramenta para reverter a baixíssima taxa de insulinização portuguesa que é a mais baixa da Europa Ocidental.
Os inibidores do SGLT2 (sodium glucose transporter type 2), bloqueiam a reabsorção da glucose ao nível dos túbulos renais e do intestino, promovem a sua espoliação na urina e a subsequente redução da glicemia de uma forma independente da célula beta.
A ertugliflozina é um inibidor do SGLT2 em desenvolvimento conjunto pela MSD e pela Pfizer, e que está também associado a perda de peso e ligeira redução da PA; não provoca hipoglicemia e pode ser associada a sitagliptina em dose fixa. Segundo o Dr. João Conceição, este novo fármaco podem ter um efeito poupador de insulina, e ser útil em doentes com diabetes tipo I com sobrecarga ponderal marcada.
A omarigliptina, pertence à nova geração de inibidores da DPP4 e é uma entidade molecular distinta da sitagliptina que permite administração semanal podendo por isso melhorar a adesão à terapêutica e, assim, o nível de controlo metabólico.
É escassamente metabolizada, de excreção renal, e não parece ter afinidade para as proteínas de transporte renal, o que sugere baixa probabilidade de interacções medicamentosas. No congresso da EASD de 2014 foram apresentados dados do primeiro estudo de fase III em 414 doentes asiáticos, que comparou a omarigliptina, a sitagliptina 50 mg/dia e placebo e que às 24 semanas, confirmou uma redução semelhante da HbA1c e um perfil de segurança sobreponível.
Em 2010, a MSD adquiriu a SmartCells, detentora de um polímero que libertaria insulina apenas em situações de hiperglicemia e em responde aos níveis de glucose circulantes. É este o conceito das insulinas ditas «inteligentes. Permitirão o que nunca se conseguiu até hoje: dissociar a titulação da insulina do risco de hipoglicemia.


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Um compromisso para com a Saúde

A Dr.ª Ana Maria Nogueira, directora médica da MSD Portugal, lembrou que em mais de 50 anos de investigação, a MSD descobriu, desenvolveu e comercializou mais de 40 novas moléculas inovadoras e que são o pilar fundamental do seu compromisso na Saúde e nos doentes.
A MSD dedica-se às áreas cardiovasculares e da diabetes, área do HIV, do HCV, das doenças auto-imunes, da doença inflamatória do intestino, das espondilartropatias, da espondilite anquilosante, da artrite reumatóide, da artrite psoriática, das alergias, das doenças respiratórias; muitos destes medicamentos foram e estão a ser considerados como inovações terapêuticas substanciais sendo-lhe atribuído pelas autoridades regulamentares um processo de avaliação acelerado. Os medicamentos inovadores são responsáveis por 40% da esperança média de vida
Segundo a Dr.ª Ana Maria Nogueira, o programa de desenvolvimento dos fármacos é tipicamente longo, complexo e muito arriscado -- apenas três em cada 100 fármacos estudados conseguem chegar ao mercado e, destes, muito poucos conseguem o retorno necessário para o que foi investido no seu desenvolvimento. «A IF é a indústria que mais reinveste os seus lucros em investigação e desenvolvimento, atingindo valores entre 17 a 20%».
Os programas de desenvolvimento terão de se tornar menos complexos e mais ágeis mais fáceis, para que os doentes tenham acesso mais rápido à inovação. Estas alterações estão já a acontecer e sendo que a MSD teve recentemente uma aprovação acelerada pela FDA, para um medicamento para a oncologia e que vai alterar o paradigma terapêutico do melanoma.


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Estudo ODYSSÉE

O Dr. Francisco Araújo, do Hospital Beatriz Ângelo, em Loures, apresentou o estudo observacional ODYSSÉE, cujo objectivo primário era a comparar a duração da manutenção da terapêutica com sitagliptina ou sulfonilureia, ambas em associação com a metformina. O estudo que foi solicitado pelas autoridades francesas, teve uma duração de três anos, incluiu 3453 doentes e permitiu demonstrar uma maior taxa de permanência com a associação sitagliptina + metformina comparativamente com a sulfonilureia + metformina (43,2 vs 20,2 meses). Neste estudo verificaram-se mais hipoglicemias nos doentes tratados com sulfonilureias do que sitagliptina + metformina (21% vs 9,7%). A gliclazida foi a sulfonilureia mais utilizada com resultados sobreponíveis na redução da HbA1c para <7% em ambos os grupos terapêuticos.
O estudo ODYSSÉE é um estudo da vida real, que complementa o crescente corpo de evidência da sitagliptina.


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